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突破!CAR-T療法開始進攻實體瘤
時間:2019-03-04 16:06:02  作者:微微  來源:生物谷
美國拉霍亞免疫學研究所的科學家們找到了一種增強CAR-T細胞活力的方法,不僅可以促進腫瘤消退,還能延長腫瘤小鼠生存期,為CAR-T療法進攻實體瘤提供了一個潛在的重要解決方案。

  近日,《自然》剛剛上線發表的一項研究中,美國拉霍亞免疫學研究所(La Jolla Institute of Immunology)的科學家們找到了一種增強CAR-T細胞活力的方法,不僅可以促進腫瘤消退,還能延長腫瘤小鼠生存期,為CAR-T療法進攻實體瘤提供了一個潛在的重要解決方案。
  眾所周知,CAR-T療法問世為抗擊癌癥帶來了革新突破,針對某些類型的血液癌癥取得了激動人心的療效。然而CAR-T療法目前在實體瘤中還難施拳腳。
  CAR-T療法通過基因工程對患者自身的免疫T細胞進行改造,插入識別癌細胞抗原的嵌合抗原受體(CAR),使其具備攻擊癌細胞的能力,然后輸注回患者體內產生免疫應答,消滅癌癥。
  盡管像諾華的Kymriah和吉利德科學的Yescarta等CAR-T療法已被證明對白血病、淋巴瘤等難治性血液腫瘤患者有效,但這種細胞療法在面對實體瘤時卻受到限制。重要原因之一在于,腫瘤微環境中的CAR-T細胞在持續抗原刺激下會變得反應遲鈍,抑制受體越來越多,失去效應功能,也就是所謂的“T細胞衰竭”(T cell exhaustion)。然而,T細胞衰竭的確切分子機制并不清楚。
  這項研究中,Anjana Rao博士與其同事發現一個轉錄因子蛋白家族在T細胞衰竭過程中發揮重要作用。在Rao博士此前的研究工作中,他們發現T細胞在對抗慢性病毒感染的情況下,一類叫作Nr4a的轉錄因子水平升高,并伴隨著T細胞的免疫耐受。而在進入腫瘤的T細胞中,Nr4a蛋白會被另一種轉錄因子NFAF激活。這些結果提示,NFAF和Nr4a通路可能導致對抗癌細胞的T細胞發生衰竭。
  在此基礎上,研究人員對CAR-T細胞進行基因修改,敲除了Nr4a家族的蛋白,并在動物模型上檢驗其抗腫瘤效果。實驗證實,將缺少Nr4a轉錄因子的CAR-T細胞輸入腫瘤小鼠體內,可以有效促進腫瘤消退。接受正常CAR-T細胞的腫瘤小鼠到35天后死于癌癥;相比之下,Nr4a轉錄因子全部缺失的CAR-T細胞具有更強的抗腫瘤活性,使小鼠至少存活90天。
  值得一提的是,同期《自然》上來自卞修武院士、董晨教授等中國科學家的另一篇論文,也鑒定出轉錄因子Nr4a家族的Nr4a1是誘導T細胞功能障礙的關鍵調節因子。
  “沿著NFAT和Nr4a信號通路,接下來的研究還可以探討其他轉錄因子在T細胞衰竭中的作用。”這項研究的第一作者、博士生Joyce Chen說,“現在的結果或許給解決CAR-T療法的T細胞衰竭問題打開了思路,為改進CAR-T療法提供了潛在的新靶標。
關鍵字:CAR-T,實體瘤
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