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盤點2019改變醫療現狀的CAR-T免疫療法
時間:2019-12-25 11:23:15  作者:微微  來源:生物通
2019年改變我們生活的不止是科技,醫療也像一面大網,在全方位的進入我們的生活,連接我們每一個人。
  2019年改變我們生活的不止是科技,醫療也像一面大網,在全方位的進入我們的生活,連接我們每一個人。
  2019年,漸漸被我們熟悉的癌癥免疫療法CAR-T 不僅邁出了臨床治療重要一步:全球首款CAR-T療法CTL019 (商品名:Kymriah)在中國獲批,而且也在多個領域煥發光芒,續寫傳奇。
  CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)嵌合抗原受體T細胞免疫療法是一種出現了很多年,但近幾年才被改良使用到臨床中的新型細胞療法。21世紀是細胞治療的時代,癌癥/腫瘤免疫療法被稱為繼手術、放療、化療后的第四種腫瘤療法。這種策略主要包括四大類:過繼性免疫細胞治療、免疫檢驗點單克隆抗體治療、腫瘤疫苗治療、非特異性免疫刺激治療(細胞因子治療)。
  CAR-T屬于過繼性免疫細胞治療,也就是通過識別膜表面抗原(如CD19,BCMA等)而發揮作用,對血液腫瘤療效顯著,但是近年來的研究顯示,這種療法對于實體瘤由于缺乏特異性的TAA(腫瘤相關抗原)靶點以及腫瘤體積巨大T細胞難以趨化等因素,效果并不理想。今年在這方面出現了一些成果,值得關注。
  CAR T細胞療法新戰場:實體瘤 初步成果值得期待
  今年,貝勒醫學院的一個研究小組用CAR-T細胞靶向表達HER2受體的肉瘤,對19名經歷多次復發的兒童或成年人患者進行了全身輸液。幾個月后,研究人員在腫瘤中發現了較低頻率的CAR DNA,這表明一些工程改造的T細胞就已經留在實體腫瘤內了。盡管大多數患者死亡,但其中四名患者現在是長期幸存者。
  紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的科學家們進一步發現局部遞送T細胞對消除小鼠腫瘤的效果要比靜脈內遞送更為有效,他們開展一項CAR-Ts靶向間皮素蛋白治療人肺間皮瘤的臨床試驗,包括已經擴散到胸膜,并且對間皮素蛋白呈陽性的乳腺癌。到目前為止,他們治療的23名患者表明治療似乎是安全的。
  研究人員也觀察到,多輪CAR-T注射可能比單次注射更有效。西雅圖兒童醫院研究所的兒科神經腫瘤學家Nicholas Vitanza領導著兩項臨床試驗,他認為,盡管T細胞在血液的天然環境中能茁壯成長,但在實體瘤環境中可能需要一點幫助。“不同于白血病可以通過血液循環擴增CAR-Ts群體,我們不認為T細胞在大腦具有相同的擴增能力,因此我們可以分多次給藥。”
  許多臨床試驗表明,可以讓實體瘤患者安全地使用CAR-Ts,需要多種手段組合——包括藥物組合、會分泌免疫增強劑的CAR-Ts、或經工程改造以攜帶多種CAR的T細胞。因為實體瘤過于復雜,細胞亞群過多,單劑療法可能永遠無法前進。因此需要綜合手段。
  Cell發布艾滋病研究重大成果:CAR-T免疫療法顯著減少HIV感染!
  Gladstone研究所和Xyphos Biosciences合作的一項研究表明,基于CAR-T細胞免疫療法的一項新技術在在多個治療領域顯示出巨大的希望,尤其是在抗擊HIV方面,這種技術可縮小接受抗逆轉錄病毒治療的患者體內持續存在的感染細胞的儲存庫。這一新技術名為convertibleCAR?,相關研究成果公布在Cell雜志上。
  常規的CAR-T技術需要改造一種免疫細胞形式,也就是細胞毒性T細胞,使其在表面表達抗體。抗體部分可使細胞毒性T細胞駐留在靶細胞(例如白血病細胞)中,并對其進行攻擊和破壞。但是,對于每種新的病原體或癌細胞,必須制造出新的常規CAR-T細胞,產生新的靶向抗體,這非常耗時且昂貴。
  相比之下,convertibleCAR技術使細胞毒性“殺手” T細胞與任意數量的抗體結合成為可能。這對于抵抗諸如HIV之類的病原體至關重要,因為像是HIV存在數百種不同的變體。
  在這篇文章中,科學家通過將靶向抗體與細胞毒性殺傷細胞分離,克服了許多缺點。Xyphos首席科學官David W. Martin博士解釋說:“我們對convertibleCAR細胞進行了工程改造,使T細胞可以在其表面表達被最小修飾的人類受體蛋白NKG2D。”
  修飾過的NKG2D受體可以將T細胞變成有效的殺手,但前提是與它的伴侶結合。它的伴侶是一種叫做MIC-A的蛋白質,研究人員對其進行了修剪和修飾,使其可以與NKG2D受體特異性結合。然后,他們將其融合到靶向抗體的堿基上,創建了所謂的MicAbody?。這樣靶向MicAbody就可以緊密的與convertibleCAR細胞結合,且這一作用排他。
  “MicAbody是一種很棒的解決方案,并且比整個新型CAR-T細胞更容易批量生產和生產。”
  此外,經過修飾的NKG2D-Mic組合可提供一種方便的方式,可以提供一個終止開關,或者如果長時間休息后需要激活這些細胞,則可以提供增強的傳遞。
  為了解決潛在的HIV病毒庫,研究人員一直在實驗室中測試廣泛中和抗體:bNAb。
  結果證明,可轉化的CAR細胞與Mic-bNAbs結合特異性殺死了感染的CD4 T細胞,但未殺死未感染的細胞。它們僅與Mic-bNAb結合時才殺死受感染的細胞,而不是單獨或與非針對HIV的MicAbodies結合時才殺死。

圖片來源于網絡
  CAR T新靶標為CD19 CAR T治療緩解后復發帶來希望
  第一個針對癌細胞上的B細胞活化因子受體(B cell-activating factor receptor )的CAR-T細胞療法成功根除了動物模型中的耐受CD19治療的人類白血病和淋巴瘤細胞。這項新療法將于明年進入臨床試驗,用于CD19免疫療法治療后再度復發的患者,并有可能被用作CAR T細胞療法治療的一線藥物。
  消息來自于希望之城(City of Hope)發表在Science Translational Medicine上的一份研究報告。
  CAR-T細胞療法包括從血液中獲取患者的T細胞,在實驗室對免疫細胞進行基因工程改造,以識別和攻擊與癌癥相關的特定蛋白質(靶標),例如B細胞活化因子受體BAFF-R,然后將其重新引入患者的血液中,在那里他們開始破壞腫瘤細胞。在這項研究中,具有CD19治療抗性的人類腫瘤(包括Burkitt淋巴瘤,mantel細胞和其他非霍奇金淋巴瘤亞型和急性淋巴細胞白血病)的動物模型接受了BAFF-R CAR T治療。用這些CAR T細胞治療后,可觀察到明顯的腫瘤消退,生存期延長。在具有人類Burkitt淋巴瘤的動物模型中,BAFF-R CAR T治療在單次治療后即可治愈(腫瘤完全消退,長期生存率100%)。
  在研究的另一部分中,具有CD19陽性和陰性混合型人類腫瘤的動物模型,分別接受CD19 CAR T細胞療法或BAFF-R CAR T細胞療法。BAFF-R CAR T細胞能夠根除兩種腫瘤,而接受CD19 CAR T細胞治療的失敗。實驗還研究了接受CD19靶向免疫治療(blinatumomab)后復發的患者的腫瘤樣本。這項研究表明,BAFF-R CAR T細胞始終對這些腫瘤具有活性,而CD19 CAR T細胞治療對每例免疫治療后復發性腫瘤的反應相比治療前樣品大大降低。
  Nature新發現:CAR-T細胞療法可用于治療心臟病
  CAR-T細胞療法是一種近年來快速發展的免疫療法,它使用患者自身細胞治療某些類型的癌癥,最新研究發現這種療法也可以用于治療另一種危及生命的疾病:心臟病。
  這一研究成果公布在Nature雜志上。這項首創性新發現利用轉基因T細胞來靶向和去除導致心臟纖維化發展的活化成纖維細胞,后者是一種在大多數心臟形態中發現的瘢痕形成過程。研究小組發現,這種方法可以顯著降低心肌纖維化,恢復因高血壓引起的心臟病小鼠的心臟功能。
  著名免疫學家最新PNAS發文:CAR-T可以用于實體腫瘤
  La Jolla免疫學研究所(LJI)研究人員Anjana Rao教授研究組發表了一系列論文,發現了一種調節基因表達的轉錄因子:NFAT能打開“下游”基因,削弱T細胞對腫瘤的反應,使T細胞衰竭。
  今年其研究組又報道了一組這些下游基因編碼的轉錄因子——NR4A,Rao實驗室之前的研究生Joyce Chen發現,腫瘤浸潤的CAR-T細胞中NR4A蛋白被剔除,能改善腫瘤排斥。然而,在該途徑中與NFAT和NR4A合作的其他參與者的身份仍然未知。
  5月,Rao教授與Patrick Hogan博士完善了這一參與者列表,提出了一個更完整的分子機制。這個網絡建立并維持T細胞衰竭。研究人員采用小鼠模型,指出遺傳上剔除兩個新因子:TOX和TOX2,可以改善了CAR-T模型中針對黑色素瘤的根除。這項工作表明,針對患者的NR4A和TOX因子的干預,可以將基于CAR-T的免疫療法的應用范圍擴展到實體瘤。
  這一研究小組首先比較了正常與“疲憊”T細胞樣本中的基因表達譜,尋找與NR4A平行上調的因子作為T細胞出現功能障礙的共同作用因子。
  研究表明TOX因子與NFAT和NR4A聯合起來能促進PD-1抑制性受體的表達,PD-1可以修復耗竭T細胞表面,發送免疫抑制信號。
  PD-1可以通過檢查點抑制劑這種單克隆抗體阻斷,這些抗體可抵抗免疫抑制,激活先天性抗癌免疫反應。 PD-1與TOX,NFAT和NR4A的合作令免疫抗癌更有意義,而且可以結合細胞免疫療法和抗體免疫療法。
  “目前,CAR-T細胞療法對患有白血病和淋巴瘤等液體腫瘤的患者表現出驚人的效果,”Seo說,“但是由于T細胞耗竭,它們仍然不能用于實體瘤患者。如果我們通過用小分子治療CAR-T細胞來抑制TOX或NR4A,這種策略可能對黑色素瘤等實體癌癥有很強的治療作用。”
  再生醫學網認為,CAR-T免疫療法的問世,為很多惡性腫瘤提供了有效的治療策略,希望2020年,CAR-T可以帶給我們更多的驚喜。
關鍵字:CAR-T免疫療法
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